المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية

توصل علماء في ألمانيا إلى طريقةٍ مبتكرةٍ لعكس العمر الجزيئي للخلايا البشرية بشكل جذري، وذلك بتحويل خلايا الدم من شخصٍ يبلغ من العمر 80 عاماً إلى خلايا جذعية تحمل بصمة عمرية لا تتجاوز 20 عاماً، بحسب ما ورد في تقرير نشره موقع Science Daily نقلاً عن دورية Aging Cell


إعادة برمجة خلايا الدم غير الناضجة

حقق باحثون في مستشفى وجامعة بون هذا التحول المذهل من خلال إعادة برمجة خلايا الدم الحمراء غير الناضجة إلى خلايا جذعية عصبية، والتي يُمكنها في نهاية المطاف أن تتطور إلى خلايا دماغية.

وخلال هذه العملية، أُعيد ضبط المؤشرات الجزيئية المرتبطة بالشيخوخة بشكل فعال، مما جعل الخلايا أصغر سناً بأكثر من 60 عاماً على المستوى الجزيئي.

وخلافاً للطرق السابقة، حدث التجديد تدريجياً، مما سمح للعلماء بمتابعة التغيرات على مدى فترةٍ طويلة. يمكن أن تُقدم هذه العملية البطيئة أدلةً مهمةً حول كيفية عكس شيخوخة الخلايا، وربما تُساعد الباحثين في دراسة علاجات للأمراض المرتبطة بالشيخوخة.


خلايا جذعية دماغية

يحتوي جسم الإنسان على مئات الأنواع من الخلايا المتخصصة، جميعها تنشأ من بويضة مخصبة واحدة وتحمل نفس التعليمات الجينية تقريباً. ولكن تكتسب الخلايا، أثناء نموها، أدواراً محددة.

ففي الظروف الطبيعية، لا يمكن لخلية الجلد أن تتحول إلى خلية كبد، ولا يمكن لخلية الدم أن تصبح خلية عصبية.

ومكنت التقنيات المخبرية الحديثة من التغلب على هذه القيود البيولوجية. إذ يستطيع العلماء الآن إعادة برمجة بعض الخلايا الناضجة لتتبنى هويات مختلفة تماماً.

فعلى سبيل المثال، يمكن تحويل خلايا الجلد إلى خلايا قادرة على إنتاج نسيج عصبي، وهو نهج يمكن أن يُسهم في نهاية المطاف في علاجات الأمراض التنكسية العصبية.


عوامل النسخ

تعتمد هذه العملية على مجموعة من البروتينات تُسمى عوامل النسخ، والتي تنظم كيفية تنشيط الجينات. ومن خلال تغيير التعليمات الجينية التي تتبعها الخلية، تستطيع هذه البروتينات إعادة توجيه نموها ومنحها هوية خلوية جديدة.

يوضح بروفيسور أوليفر بروستل، مدير معهد علم الأحياء العصبية الترميمي في مستشفى جامعة بون: "باستخدام هذه الطريقة، أمكن تحويل طلائع خلايا الدم الحمراء مباشرةً إلى خلايا جذعية عصبية".

وأثبتت تجارب سابقة أجراها فريق الباحثين أن الخلايا العصبية المُولّدة بهذه الطريقة قادرة على الاتصال بنجاح مع الخلايا العصبية الموجودة بعد زرعها في أدمغة الفئران.


عكس آثار أكثر من 60 عاماً

ركز البحث الأخير على نتيجة مثيرة للاهتمام بشكل خاص لإعادة برمجة الخلايا، وهي الانعكاس الجذري للشيخوخة الجزيئية.

ويؤكد بروستل، وهو أيضاً عضو في مجال البحث متعدد التخصصات TRA للحياة والصحة في جامعة بون: "لكن في الدراسة الحالية، تم التركيز على ظاهرة مختلفة، وهي ملاحظة أن الخلايا تتجدد بشكل ملحوظ أثناء إعادة البرمجة".


الساعات فوق الجينية

ولتحديد مدى تجدد الخلايا، فحص الباحثون ساعاتها الجزيئية، وتحديداً المؤشرات الحيوية المعروفة باسم الساعات فوق الجينية.

تُقدّر هذه الساعات العمر البيولوجي للخلايا من خلال تحليل التعديلات الكيميائية التي تطرأ على الحمض النووي DNA، والتي تميل إلى التراكم أو التغير مع تقدم الكائنات الحية في العمر.

ويجدر ذكر أن هذه التعديلات لا تُغير تسلسل الحمض النووي نفسه، بل تؤثر على مدى تكرار استخدام بعض التعليمات الجينية (علم التخلق).

ولأن هذه الأنماط تتغير بشكل متوقع مع التقدم في العمر، يستطيع العلماء استخدامها لتقدير عمر الخلية الظاهري على المستوى الجزيئي.


نتائج مذهلة

كانت النتائج مذهلة. فبعد إعادة البرمجة، أظهرت الخلايا المأخوذة من شخص يبلغ من العمر 80 عاماً مؤشرات عمرية جزيئية تُشير إلى عمر شخص أصغر من 20 عاماً.

بعبارة أخرى، عكست هذه العملية أكثر من ستة عقود من شيخوخة الخلايا.


أبحاث مرض ألزهايمر

إن القدرة على مراقبة الخلايا وهي تستعيد شبابها تدريجياً يمكن أن تكون ذات قيمة بالغة للعلماء الذين يسعون لفهم الآليات التي تتحكم في الشيخوخة البيولوجية.

ومن خلال دراسة هذا التحول الممتد، يستطيع الباحثون استقصاء المسارات الجزيئية المشاركة، واختبار ما إذا كانت مواد معينة قادرة على تسريع عملية التجدد أو إبطائها.

"يُعد التجدد الذي يمتد عبر فترة زمنية طويلة نموذجاً تجريبياً مثالياً؛ فبما أن الساعات اللاجينية epigenetic clocks تُعاد ضبطها ببطء على مدى عدة أسابيع، يمكن استخدام هذا النموذج لدراسة العوامل والمواد النشطة التي تسرع عملية التجدد أو تبطئها".

ويمكن أن تكون هذه النتائج ذات أهمية خاصة في مجال العلوم العصبية، حيث ترتبط الشيخوخة ارتباطاً وثيقاً بظهور حالات عصبية خطيرة.

ورغم أن هذا العمل لا يقدم علاجاً قادراً على عكس الشيخوخة لدى البشر، فإنه يوفر نموذجاً مخبرياً لدراسة كيفية استعادة الخلايا لخصائصها الشابة.

وبالتالي يمكن أن يساعد هذا الاكتشاف العلماء في نهاية المطاف على فهم التغيرات الخلوية المرتبطة بحالات مثل مرض ألزهايمر بشكل أفضل.

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية

تمكن باحثو جامعة بون من إعادة برمجة خلايا دم متبرع عمره 80 عاما إلى خلايا جذعية عصبية انخفض عمرها البيولوجي أكثر من ستة عقود، في إنجاز سيتيح دراسة الأمراض التنكسية العصبية.


وأوضح فريق البحث أن الخلايا الفتية قادرة لاحقًا على إنتاج خلايا الدماغ، وأن ما يميز النهج الجديد هو تدريجية العملية، إذ جرى إبطاء إعادة البرمجة لأكثر من 100 يوم بدلًا من الطرق السريعة المعتادة، ما أتاح تتبع مراحل التجديد بالتفصيل.

وحسب البروفيسور أوليفر بريوستله رئيس العمل، جرى التشبيب بسلاسة وأمكن تتبعه على مدى أكثر من 100 يوم، وفي نحو 50 يومًا انخفض العمر الجزيئي للخلايا بمقدار ستة عقود، بينما أُعيد ضبط الساعة اللاجينية خلال أسابيع عدة.


ويُعد العمر عامل الخطر الرئيسي للأمراض التنكسية العصبية مثل ألزهايمر، ويمثل الحصول على خلايا عصبية "شابة" من دم مريض مسنّ، دون المرور بمرحلة الخلايا متعددة القدرات، احتمالًا مغرِيًا لدراسة هذه الأمراض وفي المستقبل للعلاج الخلوي. ويؤكد مؤلفو الدراسة أن العمل لا يزال مختبريًا، وأن ما يُعاد ضبطه هو العمر البيولوجي لخلايا منفردة في أنبوب الاختبار، وليس عمر الإنسان كاملًا، لكنه يُظهر أن العمر البيولوجي للخلية ليس حكمًا نهائيًا بل حالة قابلة من حيث المبدأ للتحكم.

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية

قدمت ورقتان بحثيتان جديدتان - إحداهما نُشرت في دورية Nature وأجراها فاديم جلادیشيف وزملاؤه في جامعة هرفارد، والأخرى نُشرت في دورية Cell بواسطة خوان كارلوس إيزبيسوا بيلمونتي وفريقه في معامل Altos، نموذجاً جديداً لبيولوجيا الشيخوخة، وللإجراءات المحتملة لعكس مسارها.

فحتى وقت قريب، كان السائد هو الاعتقاد بأن شيخوخة الخلايا تنجم عن "التآكل والاهتراء"، على غرار صدأ السيارة. والآن، أصبحت فكرة أن الضرر المتراكم هو المسار الرئيسي لشيخوخة الخلايا مُكمَّلة بنموذج "فقدان هوية الخلية". ومع ذلك، لا نزال نجهل حجم المساهمة النسبية أو طبيعة الترابط بين هذين النموذجين في عملية الشيخوخة.

وفقاً لما ورد في تقرير أعده عالم الفيزياء إريك توبول في مدونته التي تحمل عنوان Ground Truths، إن مفهوم فقدان هوية الخلية يؤدي إلى ما يُعرف بـ"الانحراف الوسيطي"، أي تشكل ندبات ليفية وحدوث التهابات، بما يمكن أن يعزز من إمكانية التدخل في عملية الشيخوخة.


تحديد هوية الخلية والحفاظ عليها

خلال المراحل الجنينية ومراحل النمو المبكر، تكتسب خلايا الإنسان هوية محددة تظل ثابتة طوال الحياة، ما لم تُفقد هذه الهوية أثناء عملية الشيخوخة. ورغم أن الحمض النووي DNA في كل خلية من خلايا جسم الإنسان متطابق (أو متقارب جداً)، فإن البنية فوق الجينية (الإبيجينتية) - التي تشمل السلاسل الجانبية للمثيلة والهستونات والنيوكليوسومات والكروماتين - تتخذ شكلاً ثلاثي الأبعاد يختلف باختلاف نوع الخلية. وتحدث هذه العمليات داخل مركز التحكم في الخلية، أي النواة؛ إذ تُعد البنية فوق الجينية الركيزة الأساسية لهوية الخلية المحددة.

إن هناك نظاما تنظيميا يتألف من ثلاث طبقات للحفاظ على هوية الخلية. تستجيب الطبقة السريعة للضغوط الحادة في غضون دقائق إلى ساعات، وتعتمد على إنتاج عوامل النسخ، مثل عامل AP-1. أما الطبقة المتوسطة فتستغرق استجابتها أياماً أو أسابيع، حيث تمر بمراحل انتقالية لحالة الخلية، مثل تنشيط الخلية لتعزيز التئام الأنسجة ثم العودة إلى حالتها الأساسية. وتكمن الأهمية الكبرى في الطبقة البطيئة، فهي المسؤولة عن تثبيت هوية الخلية وعزلها، وتشكيل حاجز صارم يعتمد على بنية الكروماتين.


فقدان الهوية والانحراف الوسيطي

يضيف توبول أن هذا يقود إلى نموذج "المشهد اللاجيني"، الذي وضعه وادينغتون لتفسير كيفية تمايز الخلايا أو فقدانها لتمايزها، وهو نموذج صمد أمام اختبار الزمن منذ أن طرحه كونراد وادينغتون عام 1957. تمثل الخلية المستقرة في قاع الوادي خليةً متخصصة ومميزة. يشير المنحدر العميق، الذي يحيط بحوض عميق، إلى خاصية المتانة أو ما يُعرف بـ"التوجيه المساري"، حيث يحافظ هذا التركيب على هوية الخلية ويعزز استقرارها.

تظل الخلية المتمايزة "ملتزمة بمسارها" في هذا النموذج، وتكون مقيدة بحيث لا تنزلق خارجه أو تغير هويتها. ولكن مع التقدم في العمر، تفقد الوديان انحدارها وتصبح الأحواض ضحلة، وتتلاشى القيود اللاجينية، مما يؤدي إلى عدم استقرار هوية الخلية. وهذا يمهد الطريق لما يُعرف بـ"انحراف هوية الخلية"، أو ما يمكن اعتباره "انحرافاً وسيطياً".


ذروة النضج

على مدار العمر وبعد بلوغ ذروة النضج حيث تكون الخلايا المتخصصة (في الدماغ والكبد والقلب والكلى وغيرها) قد تمايزت بشكل كامل ونهائي، تبدأ الوديان في فقدان انحدارها وتصبح الأحواض ضحلة تدريجياً، وهي ظاهرة تُعرف بـ"فقدان التوجيه المساري". وتكمن المشكلة في عدم وجود ضغط تطوري للحفاظ على الأخاديد والوديان والأحواض في حالتها الفتية، لأن "ظل الانتقاء" يقع ضمن المسار الزمني لما بعد مرحلة الإنجاب.

يمكن اعتبار مركب "بوليكومب" الكابح 2 بمثابة النحات لهذا المشهد اللاجيني، فهو الآلية الجزيئية التي تشكّل الأخاديد والوديان والأحواض؛ إذ يرسخ الحدود الصارمة والقيود اللاجينية العميقة التي تحدد هوية الخلية.


الساعات اللاجينية

تُعد الساعات اللاجينية أدوات غنية بالمعلومات بشكل مذهل عبر 348 نوعاً من الثدييات -بما يشمل البشر- للتنبؤ بأقصى عمر ممكن وتاريخ الحياة، لكن لم يكن معروفاً ما الذي تقيسه هذه الساعات فعلياً. وقد تبيّن أنها تقيس نشاط مركب PRC2، أي وتيرة تآكل "الطبقة البطيئة"، وبدقة أكبر فإنها تقيس المناطق ذات الميثيلة المنخفضة المرتبطة بمركب PRC2.

يدخل مركب PRC2 في المشهد عندما يحدث التهاب مزمن يتجاوز قدرة "الطبقة السريعة" على الاستجابة ويعيق عمل PRC2، مما يؤدي إلى تآكل مشهد وادينغتون وتعزيز فقدان هوية الخلية. حتى بعد زوال الالتهاب المزمن، قد تستمر التغيرات فوق الجينية في الكروماتين. ويمكن أن يشكل فقدان القواعد فوق الجينية هذا أساساً لنمو الخلايا السرطانية. ويؤدي التآكل التدريجي للطبقة البطيئة إلى انهيار بنية وادينغتون.


التحول الميزانشيمي

وبحسب الورقة البحثية المنشورة في دورية Cell، يشير التحول الميزانشيمي إلى تحول الخلايا لحالة تشبه الخلايا الليفية، مما يؤدي إلى تكوين ندبة ليفية، وترسيب مادة خارج خلوية، تشبه المعجون الرخو. وتم التحقق من ذلك في 46 نوعاً من الأنسجة، وهو جزء لا يتجزأ من تطور المرض وسوء النتائج، بدءاً من تصلب الشرايين ومروراً بالتنكس البقعي المرتبط بالعمر ووصولاً إلى مرض الزهايمر.


الحفاظ على الهوية أو استعادتها

يمكن التدخل لتجميد هذا التحول، وتجنب التآكل البطيء للطبقة، والحفاظ على بنية وادينغتون، مما يُبقي الخلايا مُقيدة بهويتها المحددة أو، على نحو أكثر طموحاً، عكس فقدان التآكل الذي حدث بالفعل.


تقييد السعرات الحرارية

يُعزز تقييد السعرات الحرارية، وما يصاحبه من انخفاض في أسيتيل مرافق الإنزيم أ وانخفاض في مثيلة PRC2، الحفاظ على بنية الطبقة البطيئة، مما يُجمد التحول من الناحية النظرية.

وأظهرت الدراسات أن تقييد السعرات الحرارية يُطيل العمر لدى الثدييات، لكن النتائج على الرئيسيات غير البشرية كانت متضاربة، كما أن حجم ومدة تقييد السعرات الحرارية المطلوبين للبشر غير عمليين. لكن ربما يكون هناك، نظرياً، تأثير جزئي لتجنب تناول كميات كبيرة من السعرات الحرارية للمساعدة في منع تدهور الحالة الصحية.


الخلايا الجذعية

يُعد استخدام عوامل ياماناكا للخلايا الجذعية التدخل واسع النطاق - لتجديد الخلايا - الذي استقطب أكبر قدر من الاهتمام والاستثمارات الضخمة من شركات التكنولوجيا الحيوية. لكن الأمر معقد لأنه يتطلب عملية تُعرف بإعادة البرمجة اللاجينية "الجزئية"، وذلك لتجنب إعادة البرمجة الكاملة التي تمحو ذاكرة الخلايا وتحولها إلى خلايا جذعية متعددة القدرات، مما يزيد من خطر الإصابة بالسرطان.

لكن عند إعادة البرمجة الجزئية باستخدام نبضات قصيرة، لوحظ تجديد الخلايا، مع استعادة هوية الخلايا الليفية البشرية المتقدمة في السن (حتى من عمر 96 عاماً) وفي النماذج الحيوانية. يتم استعادة الطبقة البطيئة وإعادة تأسيس نطاقات PRC2 وعكس الانحراف الميزانشيمي بشكل فعال.


دور الليثيوم

تتناول ورقة بحثية منشورة في دورية Nature أيضاً الليثيوم كتدخل للحفاظ على هوية الخلايا العصبية من خلال التدخل في مسار فشل الطبقة البطيئة. يساعد تأثير الليثيوم في منع فسفرة تاو في النماذج التجريبية. تم طرح أوروتات الليثيوم كمرشح محتمل للوقاية من مرض الزهايمر، وربما تكون هذه الآلية فعالة.

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية

المصدر: منتديات حبة البركة - من قسم: الخلايا الجذعية